호중구 활성화는 치매를 앓고 있지 않은 노인의 만성 수면 장애의 인지 진행에 기여하는 타우 부담을 유발할 수 있습니다
Jun 24, 2023BMC Medicine 21권, 기사 번호: 205(2023) 이 기사 인용
측정항목 세부정보
만성 수면 장애(CSD)와 인지 진행 사이의 복잡한 연관성을 조사합니다.
ADNI(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) 데이터베이스를 사용하여 치매가 아닌 노인 784명을 NPI(Neuropsychiatric Inventory) 수면 하위 항목을 통해 정상 수면 그룹(참가자 528명)과 CSD 그룹(참가자 256명)의 두 그룹으로 분류했습니다. 혈액 전사체학, 혈액 호중구, 알츠하이머병(AD)의 뇌척수액(CSF) 바이오마커 및 호중구 관련 염증 인자를 측정했습니다. 또한 GSEA(유전자 세트 농축 분석), 위험 요인에 대한 Cox 비례 위험 모델, 지표 간의 매개 및 상호 작용 효과를 조사했습니다. 인지 진행은 인지적으로 정상인 상태에서 경도 인지 장애(MCI)/치매로 또는 MCI에서 치매로 진행되는 것으로 정의됩니다.
CSD는 인지 기능에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. CSD의 인지 진행을 위한 활성화된 호중구 경로는 전사체 GSEA에 의해 확인되었으며, 이는 증가된 혈액 호중구 수준과 CSD의 인지 진행과의 상관관계에 의해 반영되었습니다. 높은 타우 부담은 인지 기능에 대한 호중구의 영향을 매개하고 왼쪽 해마 위축의 CSD 관련 위험을 악화시켰습니다. 호중구 관련 염증 인자의 증가가 CSD의 인지 진행에서 관찰되었으며 뇌 타우 부담과 관련이 있었습니다.
타우 병리를 유발하는 활성화된 호중구 경로는 CSD의 인지 진행 메커니즘을 강조할 수 있습니다.
동료 검토 보고서
전 세계적으로 4,700만 명 이상의 사람들이 치매를 앓고 있으며, 기대 수명이 증가함에 따라 그 숫자는 20년마다 두 배로 증가하는 것으로 추산됩니다[1, 2]. 알츠하이머병(AD)은 전체 치매 사례의 60~70%를 차지하며[3] 뇌에 독성 형태의 베타아밀로이드(Aβ)와 타우 신경원섬유엉킴이 축적되는 것이 주요 병리학적 기전으로 간주된다. 역학 연구에 따르면, 수면 장애는 노인들에게 훨씬 더 흔하며 유병률은 36~69%입니다[4]. 치료하지 않고 방치하면 수면 장애는 정신 건강 악화부터 심혈관 질환까지 심각한 부작용을 초래할 수 있습니다[5]. NPI(Neuropsychiatric Inventory) 수면 하위 항목에 따르면 만성수면장애(CSD)는 잠들기 어려움, 표면적 수면, 조기 각성, 수면 중단, 비정상적인 야간 행동, 과도한 주간 졸림, 밤에 일어나기, 수면 장애 등 8가지 측면으로 구성됩니다. 및 기타 야간 비정상적인 행동. 수면과 Aβ 및 타우 병리로 인한 AD와 같은 신경퇴행성 장애 사이에는 양방향 관계가 존재합니다[6]. 장기간의 각성 또는 수면 부족은 Aβ[7, 8] 및 tau[9, 10]의 세포외 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다. Aβ 병리 외에도 CSD와 치매 위험을 연결하는 또 다른 생물학적 잠재적 메커니즘은 염증 반응 활성화이며, 이는 AD의 발병 및 임상 과정과 관련된 초기 사건으로 생각됩니다[11]. AD 병리와 관련된 염증이 CSD와 인지 기능의 관련성을 조절하는 메커니즘은 아직 불분명합니다. CSD가 인지 진행에 미치는 영향의 메커니즘을 더 잘 이해하면 치매 예방을 위한 잠재적 목표를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.
이전 연구에 따르면 수면 장애는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과 교감 신경계(SNS)에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 함께 전염증성 유전자 발현 프로필을 변경하고[12] 인터루킨 6(IL- 6) C반응성단백질(CRP)[13], 종양괴사인자α(TNF-α), 인터루킨 1β(IL-1β)[14], 혈관세포부착분자-1(VCAM-1)[15] . 수면 장애가 전신 염증과 연관되어 있으며, 진행 중인 비특이적 염증 및 1차 선천 면역 세포의 지표인 호중구가 염증성 사이토카인 및 조직 손상 물질을 포함한 독성 물질의 통제되지 않은 방출을 유도할 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 16]. 호중구 대 림프구의 비율은 폐쇄성 수면 무호흡증과 관련이 있는 것으로 반복적으로 나타났습니다 [16,17,18]. 호중구의 활성화는 호중구 세포외 트랩(NET)의 방출을 유도하여 혈관 불안정화[19], 혈액뇌장벽(BBB)의 붕괴[20], 손상에 대한 뇌의 취약성[21]을 초래합니다. 한편, 염증성 사이토카인은 또한 혈관 투과성, 호중구 부착 및 이동을 촉진합니다[22]. 이러한 발견은 CSD에서 호중구의 중요성을 제시했으며, 우리는 CSD와 인지 기능의 연관성에 대한 호중구의 영향에 중점을 둘 것입니다. 본 연구에서 종단적 분석은 CSD와 인지 진행의 연관성을 보여주었고, 전사체 농축 분석은 CSD가 있는 인지적으로 진행되는 대상에서 활성화된 호중구 경로를 밝혀냈는데, 이는 혈액 호중구에 대한 분석에 의해 반향되었습니다. 호중구 경로와 뇌 타우 부담 사이의 상관관계는 호중구 활성화가 타우 병리를 유발하여 CSD에서 인지 기능을 손상시키는 메커니즘을 밝힐 수 있습니다.
61.633%). Additionally, a Kaplan–Meier curve was used to plot the risk of cognitive progression. To determine annual change rates in cognition and hippocampal volume, we used the fitted linear mixed models with MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA, ADNI-MEM, and hippocampal volumes as dependent variables and time (years from baseline) as independent variables, controlling for random intercept and slope. Then, a slope for the annual change rate was created for each subject. Longitudinal analyses were restricted to subjects with at least 3 time points./p> 21.8 pg/mL, and t-tau positivity was defined as t-tau > 245 pg/ml. The p-value was corrected using a Bonferroni correction with an α-threshold of 0.025./p> 0.05, *p < 0.05, ***p < 0.001 (A1–A5). The differences in MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA, and ADNI-MEM at follow-up between the two groups based on the linear mixed-effects model after adjustment for age, education years, sex, and APOE status. There is no significant difference in the slope of the lines between the two groups (B1–B5). A Kaplan–Meier curve showed that the CSD group was associated with a higher risk of cognitive progression than the normal sleep group (C). The Cox proportional hazards model estimated the risk of cognitive progression in CSD after adjustment for age, education years, sex, APOE status, baseline MMSE, CSF t-tau, CSF p-tau, and multiple psychiatric symptoms (D)/p> 0.05, *adj p < 0.05 (A). The relative risk of cognitive progression was greater than 1.0 for the neutrophil (%) threshold of 61.633, and the relationship between neutrophil (%) and the corresponding HR was linear above this threshold in CSD subjects (B1), but there was no such relationship in normal sleep subjects (B2). Through the Cox proportional hazards model, blood neutrophil percentage was a risk factor for cognitive progression in the CSD group (C1) but not in the normal sleep group (C2). A Kaplan–Meier curve showing that subjects with higher blood neutrophil percentages were associated with a higher risk of cognitive progression (D). Spearman test showed that neutrophil percentage and neutrophil group correlated with CSF AD biomarker levels, baseline cognitive function, and annual changes in cognitive function, including ADAS-cog, MoCA, MMSE, FAQ, and MEM. *adj p < 0.05 (E)/p> 0.05, *adj p < 0.05. The mediation analysis showed the mediation effects of tau burden, including CSF t-tau (C1–C3) and p-tau (C4–C6), on blood neutrophil percentage within a 2-year follow-up of cognitive outcomes. The blue lines showed the total effect (c), the blue dotted lines showed the direct effect (c′), and the green lines depicted the mediation effects (a*b) of the tau burden. The path weight was expressed as an effect and a p-value/p> 0.05, *adj p < 0.01 (A1–A4). These four factors were significantly correlated with CSF p-tau levels (B1–B4) and CSF t-tau levels (C1–C4)/p>
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